Le linn tumorigenesis agus metastasis ina dhiaidh sin, éagsúlú de réir a chéile cealla urchóideacha agus a bheith níos ilchineálach. Mar thoradh air sin, féadfaidh siadaí a bheith insíothlaithe ag éagsúlacht comhpháirteanna a bhaineann le himdhíonacht, lena n-áirítear an milieu cítocine/chemokine, gníomhaíocht cíteatocsaineach, nó fachtóirí imdhíon-bhrú. Tá an ilchineálacht imdhíonachta seo forleithne i mbeagnach gach siadaí soladach agus athraíonn sé go spásúil nó go ham le dul chun cinn siadaí chomh maith le hidirghabhálacha teiripeacha. Tá dlúthbhaint ag ilchineálacht imdhíonacht frith-meall le dul chun cinn galair agus freagrúlacht cóireála, go háirithe i réimse na himdhíonteiripe.
Dá bhrí sin, tá tuiscint chruinn ar ilchineálacht imdhíonachta siadaí ríthábhachtach chun teiripí éifeachtacha a fhorbairt. Le cabhair ó sheicheamhú ilréigiúnach agus histeolaíoch, seicheamhú aonchealla, agus cur chuige bithóipse leacht fadaimseartha, léirigh staidéir le déanaí an acmhainneacht chun imscrúdú a dhéanamh ar chastacht ilchineálacht imdhíonachta siadaí agus a ábharthacht chliniciúil in imdhíonteiripe. Cabhróidh iniúchadh a dhéanamh ar na meicníochtaí is bun le ilchineálacht mhicrea-thimpeallacht imdhíonachta an siadaí linn measúnú cliniciúil a dhéanamh ar ilchineálacht siadaí agus mar sin éascófar forbairt teiripí pearsantaithe níos éifeachtaí.
Bunús na ilchineálachta i micri-thimpeallacht imdhíonachta an meall
Éagobhsaíocht ghéiniteach
Baineadh úsáid le fada as modhanna seicheamhaithe ard-tréchur chun próifílí sócháin agus conairí éabhlóideacha na gcealla meall a shainiú, agus léirigh na staidéir seo raon leathan ilchineálacht siadaí géiniteach i toisí spásúla agus ama, lena n-áirítear sócháin aon-núicléitíde heitrisigeacha, cuir isteach, scriosadh, agus cóipeáil sócháin uimhreacha. Le linn dul chun cinn siadaí, gintear na hathruithe seo go randamach mar thoradh ar éagobhsaíocht ghéiniteach.
I siadaí bunscoile, is gnách go mbíonn buntáiste marthanais mar thoradh ar shócháin i ngéinte tiománaithe; dá bhrí sin, is mó an seans go mbeidh na cealla seo i bpoist a bhfuil buntáiste ag baint leo ó thaobh fáis agus go bhforbróidh siad ina ndaonra clónúil ceannasach. I gcodarsnacht leis sin, ní thugann sócháin paisinéirí buntáiste suntasach fáis le linn éabhlóid siadaí, agus meastar gurb iad príomhfhoinse na gcealla meall fochlónacha iad. Mar sin, tá éagobhsaíocht ghéiniteach de thionscnamh na gcealla meall clónacha agus fochlónacha mar bhonn d'éabhlóid siadaí agus ilchineálacht spásúil. Ag an am céanna, cruthaíonn an ilchineálacht ghéiniteach seo próifíl antaigineach na tumaí agus ar deireadh thiar cuireann sé le ilchineálacht mhicrea-thimpeallacht imdhíonachta an meall.
Modhnuithe epigenetic
Tá fianaise ag fás go bhfuil baint ag athmhúnlú epigenetic na gcealla meall freisin le foirmiú micrea-thimpeallacht imdhíonachta meall ilchineálach. Cuirtear meicníochtaí rialála den sórt sin go príomha i leith athruithe ar mhodhnuithe DNA, athruithe ar inrochtaineacht chromatin nó rialáil léiriú géine ag an leibhéal iar-thscríbhinne, amhail trasnaíocht RNA neamhchódaithe. Cuireann na modhnuithe epigenetic seo chun cinn urchóideacha na gcealla meall chun cinn agus cuireann siad le foirmiú micrea-thimpeallacht imdhíonachta an meall.
Chomh maith le methylation, tugann meicníochtaí éagsúla athmhúnlaithe crómatin agus epigenetic buntáistí do chealla meall in oiriúint don timpeallacht máguaird. De ghnáth, tá modhnuithe epigenetic inchúlaithe go coinníollach. I gcealla meall, is féidir na modhnuithe seo a fháil le hoidhreacht óna sliocht, agus mar sin, léiríonn na cealla seo ilchineálacht shuntasach i toisí spásúla agus fadaimseartha.
Oiriúnú suaitheadh micri-chomhshaoil
Tá cealla meall faoi lé go leanúnach do shuaitheadh micri-chomhshaoil seachcheallacha. Tugann fianaise mhéadaithe le fios gur féidir le struis sheachtracha a bheith mar thoradh ar oiriúnuithe intracellular, lena n-áirítear freagairtí damáiste DNA, freagraí próitéin neamhfhillte, agus comharthaíocht struis miteachondrial. Léiríonn tumaí ilchineálacht shuntasach sa histeolaíocht agus san ailtireacht soithíoch.
D’fhéadfadh réigiúin gar nó distal den vasculature laistigh den meall a bheith faoi lé soláthairtí ocsaigine éagsúla. Mar sin, tá comhpháirteanna imdhíonachta in ann oiriúnú do spreagthaigh sheachtracha bunaithe ar theannas ocsaigine, infhaighteacht glúcóis, nó cosáin ocsaídiúcháin ar bhealach spásúil ilchineálach. Is cuma an n-oiriúnaíonn an comhpháirt imdhíonachta go maith faoi choinníollacha hypoxic, tá dlúthbhaint ag beagnach gach freagairt hypoxic le hathchlárú an mhicrea-thimpeallacht imdhíonachta meall, arb é is sainairíonna go príomha é athrú áitiúil i meitibileacht glycolytic cheallacha, tomhaltas méadaithe glúcóis, táirgeadh méadaithe pyruvate agus lactate, agus aigéadú.
Freagra ar theiripe antitumor
Le linn cóireála, baintear cealla meall agus gach comhpháirt imdhíonachta den mhicrea-thimpeallacht (m.sh., radaiteiripe) nó nochtar go leanúnach do dhrugaí antitumor. Mar fhreagra ar na strusóirí seo, cuirtear meicníochtaí oiriúnaitheacha meall agus cealla imdhíonachta i ngníomh chun homeostasis nua a bhunú sa timpeallacht inmheánach.
Mar gheall ar ilchineálacht intreach sócháin tiománaithe nó sínithe móilíneacha, tá difríocht shuntasach idir na cealla meall ina gcuid freagrúlachta do theiripe. Is cúis le coinníollacha íteatocsaineacha go dtarlaíonn siadaí agus cealla imdhíonachta faoi athruithe feinitíopacha, seanaoise ceall agus fiú bás cille. Is féidir leis na ATPanna seo cemotaxis a chur chun cinn agus freagairt athlastach sa siad a ghiniúint. I gcodarsnacht leis sin, i láthair nucleotidases extracellular, is féidir ATPs a thiontú go tapa go adenosine sa mhaitrís extracellular, a eascraíonn i microenvironment imdhíonachta suppressive.
Maidir le cealla imdhíonachta, athraíonn feinitíopaí T-chealla go mór mar fhreagra ar ICI, in éineacht le comhdhéanamh fo-thacair T-chealla éagsúla agus táirgeadh cítocine. Cuireann idirghníomhaíochtaí casta agus dinimiciúla idir gníomhairí teiripeacha, cealla meall, agus cealla imdhíonachta go mór le bunú micri-thimpeallacht imdhíonachta ilchineálach spás-temporally.
Ilchineálacht micrea-thimpeallacht imdhíonachta an meall
Ilchineálacht spásúil
Is iad na comhpháirteanna meall agus neamh-meall a chinneann saintréithe microenvironment imdhíonachta an meall. Tá a logánú nó flúirse/gníomhaíocht spásúil ar leith, lena n-áirítear léiriú dromchla ar sheicphointí imdhíonachta coisctheacha (m.sh., PD-L1), secretion cítocíní imdhíonachta nó pro-athlastacha, insíothlú cealla imdhíonachta nó éifeachtóra, staid an chórais soithíoch, achair spásúla go réigiúin imeallacha. , agus dáileadh na gcothaithigh meitibileach. Is féidir leis na leaganacha spásúla seo tionchar as cuimse a bheith acu ar an prognóis chliniciúil agus ar an bhfreagairt ar theiripe.
Léiríonn feinitíopa cealla T laistigh de siadaí ilchineálacht shuntasach. Is gnách go mbíonn clonacht dhifriúil ag cealla t, acmhainneacht iomadúil, céim na difreála, polarú feidhmiúil, próifílí secretion cytokine, nó milieus meitibileach. Maidir le claonadh na linne T-chealla, is féidir gabhdóirí T-chealla leathnaithe/iomadúla (TCRanna) a aicmiú tuilleadh mar chlóin TCR coitianta (braite i ngach réigiún laistigh den siad) nó mar Chluain Eois réigiúnacha (dáilte go hilchineálach). Bhí comhghaol dearfach idir líon na gclón TCR coitianta agus réigiúnacha agus an t-ualach de shócháin choitianta agus réigiúnacha neamhscanrúla, rud a léirigh iomadú T-chealla atá ilchineálach go réigiúnach, faoi thiomáint antaigin. Ina theannta sin, is fiú a thabhairt faoi deara gur léirigh cealla T rialála (Treg) ilchineálacht spásúil suntasach laistigh den meall agus treoshuíomh feidhme.
Chomh maith le fo-thacair T-chealla, tá ilchineálacht laistigh den meall i go leor cealla imdhíonachta eile aitheanta freisin i gcineálacha éagsúla siadaí. In ailse gastrach, ba sa stroma den chuid is mó a bhí maicreaphages le feinitíopa CD68+CD163+CD206+ lonnaithe sa stroma, agus rinneadh ró-léiriú ar mhacrophages CD68+IRF8+ sa croí i gcomparáid leis an gcrios imeallach. Chomh maith le daonraí cealla imdhíonachta, léiríonn cealla stromal (m.sh., fibroblasts) ardleibhéal treoshuíomh spásúil i tumaí.
Is rialtóirí tábhachtacha iad próifílí meitibileach ar an micri-thimpeallacht imdhíonachta agus d'fhéadfadh ról a bheith acu trí thionchar a imirt ar chumas iomadúil agus oiriúnú cealla ailse dá dtimpeallacht. Is cosúil go gcuireann ilchineálacht próifílí meitibileach le ilchineálacht micrea-thimpeallacht imdhíonachta an meall. Ní hamháin go n-athróidh cealla urchóideacha a bhfuil ardghníomhaíocht glycolytic acu a mbealaí meitibileach ina bhfrithghníomhartha anabalacha, ach go dtáirgeann siad líon mór idirghabhálaithe imdhíon-imdhíonachta, mar lachtáit agus adenosine, chun faireachas imdhíonachta ag cealla citotocsaineacha a mhaolú.
Ilchineálacht ama
Tá tumaí agus cealla imdhíonachta so-ghabhálach i leith cur isteach ag fachtóirí comhshaoil géiniteacha nó neamh-ghéiniteacha, rud a chinneann dul chun cinn galair agus freagairt ar theiripe antitumor, chomh maith le héabhlóid dhinimiciúil na gcealla meall féin. Le linn dul chun cinn an ghalair ó lot neamh-ionrach go feinitíopa ionsaitheach, léirigh RNA-Seq in othair a bhfuil adenocarcinoma ductal pancreatic athruithe suntasacha i gcomhpháirteanna insíothlú cille imdhíonachta. De ghnáth is sainairíonna é seo ná laghdú ar insíothlú cealla T CD8+ agus cealla dendritic, chomh maith le comhiomlánú neamhghnácha nó leathnú cealla imdhíonachta, lena n-áirítear Treg, MDSC, nó CAF.
Ina theannta sin, tá gníomhaíocht chitolytic lagaithe, leathnú bainc cille srianta agus clonality, agus ídiú forásach T- agus B-chealla le linn dul chun cinn galair i gcineálacha meall iolracha. Is cosúil go bhfuil baint contrártha ag láithreacht réigiúin nó loit imdhíoneolaíoch in othair aonair le rialú galair agus prognóis marthanais, rud a threisíonn tábhacht ilchineálacht spásúil ar thorthaí galair a thuilleadh.
Tábhacht chliniciúil ilchineálacht mio-thimpeallacht imdhíonachta meall
Tá beagnach gach bithmharcóir inmunoprognóiseach nó tuarthach d'othair ailse bunaithe ar anailís ar shamplaí bithóipse aonair. Mar sin féin, is constaic mhór é ilchineálacht chun staidéar a dhéanamh ar atáirgtheacht agus laghdaíonn sé a fóntais chliniciúil. Ina theannta sin, tugann comhlacht mór fianaise le fios go mbíonn tionchar ag ilchineálacht mhicrea-thimpeallacht an meall, cibé acu géiniteach nó imdhíonachta, ar thoradh imdhíteiripe in othair a bhfuil siadaí soladacha acu.
Ilchineálacht slonn PD-L1
Ó tharla an chéad fhianaise a thacaíonn leis an gcomhghaol idir léiriú próitéine PD-L1 agus éifeachtúlacht teiripí imshuí seiceála frith-PD-1, baineadh úsáid as leibhéil PD-L1 mar chompánach diagnóiseach chun an freagra cliniciúil ar imdhíonteiripe ICI a thuar i réimsí éagsúla. cineálacha meall soladach. Mar sin féin, tá ilchineálacht shuntasach i slonn PD-L1 ann ar scálaí laistigh nó idir-meall, chomh maith le toisí spásúla agus ama.
Tar éis meastóireacht a dhéanamh ar léiriú PD-L1 i siadaí meiteastatacha bunscoile agus inchinne ó othair NSCLC, d'fhéadfaí difríocht shuntasach a dhéanamh i léiriú PD-L1 idir an dá loit. i bhfochlónanna ina bhfuil sócháin feidhmeacha neamhfhoirmiúla JAK1/2. Ina theannta sin, bhí baint ag láithreacht na bpróiseála antaiginí agus na bhfo-chlónanna a raibh easpa láithreoireachta orthu in othair ar cuireadh cóireáil orthu le ICI le drochthorthaí cliniciúla i meileanóma, scamhóg agus ailse cholaireicteach. D’fhéadfadh an ilchineálacht fhéideartha seo a mhíniú cén fáth nár fhreagair fo-thacar othar le siadaí PD-L deimhneach, agus d’fhreagair roinnt othar a raibh siadaí diúltacha PD-L{1-go maith d’imdhíonteiripe ICI.
Ilchineálacht na bhfreagraí in othair le freagraí arda TMB
Is rogha réasúnta gar é an t-ualach sóchán ar ualach neoantigen agus úsáideadh é chun freagróirí fabhracha ar imdhíonteiripe ICI a aithint i gcineálacha éagsúla siadaí soladacha. Mar sin féin, tá freagra na n-othar a bhfuil TMB ard acu ar theiripe ICB an-ilchineálach, agus is féidir le céatadán suntasach othar a bhfuil leibhéil ísle TMB acu leas a bhaint as imdhíonteiripe ICI agus vice versa.
Maidir le hothair atá i mbaol ard TMB nach bhfreagraíonn go maith do theiripe ICI, meastar gurb iad meicníochtaí cur i láthair antaiginí lochtach/dírialáilte an príomh-mheicníocht d’fhriotaíocht imdhíonteiripe, go háirithe léiriú haploitíopaí agus réigiúin HLA, chomh maith le léiriú móilíní B2M. . Ina theannta sin, léirigh anailísí phylogenetic go raibh tionchar as cuimse ag ilchineálacht chlónála, cibé acu a thomhaistear é trí líon na gclón a chuimsigh an meall nó trí dhifreáil chlónála, ar thoradh marthanais teiripe ICI.
Ilchineálacht freagartha in othair a bhfuil easnamh MMR orthu
Tá othair a bhfuil easpa MMR acu thar a bheith íogair do theiripe ICI, atá inchurtha go mór i leith neoantaiginí tuartha ardaithe agus micri-thimpeallacht siadaí imdhíon-ghinigh feabhsaithe. I measc na n-othar a bhfuil dMMR chun cinn acu i gcineálacha iomadúla siadaí soladacha, tá aitheantas gan fasach faighte ag pembrolizumab mar an chóireáil is fearr d’othair a bhfuil siadaí MSI-H orthu. Mar sin féin, ní fhreagraíonn ach mionlach othar go maith do theiripe ICI.
Is féidir le géinitíopa intreach na gcealla meall agus an mhíle imdhíonachta eistreach dMMR siadaí tionchar a imirt ar a n-éifeachtúlacht, agus is cosúil go bhfuil leibhéal éagobhsaíocht ghéanómach na gcealla imdhíonachta insíothlaithe den chuid is mó ilchineálach i siadaí dMMR, rud a fhágann go bhfuil nideoga scoite éiceolaíochta d'imdhíon-ghineacht teoranta agus imdhíonachta neamhleor. -mediated rialú meall, a d'fhéadfadh a bheith mar thoradh ar fhriotaíocht drugaí. Ina theannta sin, cuimsíonn athróga eile a dhéanann difear do fhreagra tumaí MSI-H ar ICI a gclaonadh chun eagarthóireacht imdhíonachta láidir a dhéanamh le linn forbartha agus a chomhshó go próifíl glycolytic, rud a chuireann go mór le héalú imdhíonachta.
Achoimre
Is éard atá i tumorigenesis ná dírialú teaglaim agus carnach de shraith próisis ghéiniteacha agus neamhghéiniteacha. Mar gheall ar éagobhsaíocht bhunúsach ghéiniteach an ghéanóim meall, tarlaíonn an chuid is mó d’imeachtaí tumaíigineacha ar bhealach stochastic le linn dul chun cinn an ghalair. Cruthaíonn na teagmhais stochastic seo na coinníollacha is gá chun micrea-thimpeallacht imdhíonachta ilchineálach a fhorbairt sa ghné spásúil nó ama. Ina theannta sin, déanann iomaíocht le haghaidh meitibilítí agus cothaithigh, brú teiripeach nó éabhlóid na n-oncogenes tábhachtacha an microenvironment imdhíonachta a athmhúnlú i gcónaí. Cruthaíonn sé seo deiseanna ar deireadh do chealla urchóideacha chun faireachas imdhíonachta a sheachaint, rud a fhágann go dtiocfaidh galair agus metastasis chun cinn.
Tugann an ilchineálacht imdhíonachta seo cuntas freisin ar dhrochfheidhmíocht bithmharcóirí réamh-mheasta bunaithe ar bhithóipsí aonair chomh maith le frithsheasmhacht in aghaidh imdhíonteiripe. Is gá, dá bhrí sin, díriú ar cheachtanna a foghlaimíodh ó shamhlacha siadaí ilchineálach, i bhfianaise éagobhsaíocht an ghéanóim meall agus forbairt ilchineálach gan deireadh. Ligeann múnla casta rialaithe dúinn tuiscint chruinn a fháil ar na meicníochtaí a rialaíonn freagairtí imdhíonachta frith-meall ar ilchineálacht. Ina dhiaidh sin, ba cheart go mbreithneodh cineálacha cur chuige teiripeacha ní hamháin spriocanna oncogenic nó seicphointí imdhíonacha ionadaíocha, ach freisin ilchineálacht agus imoibríocht na micri-thimpeallachta imdhíonachta. Tá sé ríthábhachtach na hidirghníomhaíochtaí spásúlachta idir siadaí agus cealla imdhíonachta a rianú chun freagairt éifeachtach agus marthanach ar imdhíonteiripe a threorú.